より良い患者報告アウトカムデータを生成する方法

PROツールには「内容の妥当性」が必須であり、研究対象の疾患に関連し、特異的でなければなりません。そのためには、疾患の自然経過、治療によって改善する可能性のある主な症状、臨床効果が得られるまでの適切な期間を明確に理解する必要があります。対象となる患者集団にとって重要であり、臨床試験において意義のある解釈可能な変化を示す可能性が高い、徴候、症状、影響などの概念を規定および定義します。患者さんや専門の医師からの意見を求めます。

これを適切に行うには、時間 (時には何年も) と労力が必要です。パレクセルでは現在、治験依頼者と協力して、小児のまれな中枢神経系障がいに対するPROをデザインしています。この疾患の臨床試験では、従来、発作の軽減を主要評価項目として採用しています。しかし、このような状況では、発作のコントロールだけが生活の質にとって重要な症状ではありません。これらの子どもたちは、ご家族や介護者、患者さんが重視する自分で食事を摂ることや、言葉を話すことができない場合が多いのです。そこで弊社では、自力での摂食と言語化の変化を定量化するための新しいPROを開発しています。患者さんや介護者さんと緊密に協力し、医学文献を徹底的に調査し、発声における意味のある変化とは何かと、それを正確に測定する方法を決定しました。すでに検証済みの複数のPROのモジュールを組み合わせて、この疾患で検証し、臨床試験で使用できる新しい評価ツールを開発しています。

最初は新しいPROを第I～II相試験の副次的評価項目、または探索評価項目として使用します。成功したら、これをピボタル試験に使用します。タイプBとタイプCのミーティング中に、このアプローチに関するFDAのガイダンスと承認を得られることを期待しています。新しいPROを開発するには、慎重な計画、強力な根拠、高品質のエビデンスが必要です。 

治験依頼者は患者集団が有効かつ確実に自己報告できるようにし (患者さんによっては年齢が低すぎたり疾患が重度であるため行えない可能性があります)、さまざまな認知レベルと可動レベルに対応するPROを選択する必要があります。また、PROの想起期間は最大2週間になるようにしてください。これ以上長いとFDAによって、結果の妥当性を疑問視される可能性があります。 

統計的妥当性と同等性を確保するために、PROデータの報告に使用されるメカニズムが試験全体を通じて一貫している必要があります。最近FDAによって承認された希少代謝性疾患の治療薬では、毎日の質問票を使用して患者さんの空腹レベルを測定しました。しかし、このピボタル試験の途中で患者さんは、紙から電子日誌による回答に切り替えられましたが、治験依頼者は新しい電子日誌デバイスのユーザビリティテストを行いませんでした。また、デバイスの機能、質問票の理解度、使いやすさを評価するための患者さんとの認知面接も実施しませんでした。FDAは質問票の中の1つの質問を指摘し、患者さんが理解していることを証明するにはデータが不十分であると結論付けました。この事例ではPROデータはラベルに記載されましたが (PROはこの試験の主要評価項目でした)、他の治験依頼者にとっては教訓となる話です。

2017年から2022年までの希少疾患用医薬品申請に含まれていたPROデータを解析して拒否したFDAの審査担当者は、規定の統計解析計画 (SAP) がないことや、第一種過誤 (偶然による結果) の修正を頻繁に指摘していました。この問題を回避する方法の1つは、ピボタル試験を開始する前にSAPについてFDAと意見を一致させることです。PROが副次的評価項目として指定されている場合、複数の比較用に調整されたアルファレベル (結果が偶然によるものではないことを示すために必要な有意性のレベル) を備えた階層的テストフレームワークで、結果の有効性を保証できます。

FDAが挙げたもう1つの重大な問題は、死亡、疾患進行、治験の高い離脱率などによるデータの欠落でした。症状の重い患者さんや治療効果が見られない患者さんは、治験が進むにつれて生活の質 (QoL)に関する患者報告ツールに記入しなくなり、結果が歪められます。重度の治療歴を持つ進行がんの患者さんを登録したある希少がん試験では、36項目の健康関連の生活の質 (HRQoL) 質問票の患者完了率がベースライン (約90%) から 48週目に急激に低下 (約30%) したため、データはFDAの審査担当者により無効と判断されました。

2022年のFDAの患者中心の医薬品開発 (PFDD) に関する会議で、FDAの上級臨床アナリストは、治験依頼者はデータが欠落している理由とその対処方法を理解するための計画を立てる必要があると指摘しました³。 治験依頼者は欠落データによる潜在的な偏りと解釈可能性の問題に対処するために、HRQoLデータが欠落している患者さんを異なる方法で管理する最悪のシナリオを想定した解析を計画することができます。パターン混合モデルなどのより洗練された統計手法を使うことで、欠落データが試験結果に与える影響をさらに明らかにできる可能性があります。

治験ではデータの欠落は避けられませんが、治験依頼者はそれを防ぐための措置を講じることができます。1回の治験で複数のPROの質問票や電子日誌に記入する負担が大きすぎると、患者さんは記入しません。そのため治験依頼者は試験デザインが理にかなっており、実践的であり、プロトコルで定められた目標を達成できることを確認する必要があります。

2017年から2022年までのPROデータを含む21の希少疾患用医薬品ラベルのうち、非盲検化のデータを報告したのはわずか4つ (19%) でした。

FDAが製品ラベルへの記載を承認したPROデータのほとんどは盲検化され、対照群を伴う研究で生成されました。

非盲検化や単群試験から得られたPROデータの解釈可能性は限られています。治療の割り当てを知っている患者さんによって、治療効果が意図的に過大評価または過小評価される可能性があるためです。 

ランダム化比較試験 (RCT) は交絡因子を中和する最も効率的な方法であるため、リスクとベネフィットを調査する最良の方法です。治療と対照への二重盲検割り当てにより、既知の因子と未知の因子を公平に比較できます。ただし、顕著な活性が認められる細胞・遺伝子治療などの一部の治療法や、進行性がんや既存の治療法のない超希少疾患などの適応症では、比較対照群が実行不可能で倫理的でない場合があります。その場合は比較対照として、実薬対照、外部対照群、自然歴研究、既存対照を使用できます。

しかし、単群非盲検試験でも有益なPROデータを収集できます。希少疾患用医薬品の分析で、がんに対するCAR-T細胞療法をFDAが単群非盲検第II相試験に基づいて承認したことがわかりました。このピボタル試験では、副次的評価項目として3種類のPROを収集しました。PROデータは製品ラベルへの記載に関するFDAの基準を満たしていませんでしたが、データはEMAラベルに記載され、後に査読付き雑誌に掲載されました⁴。 雑誌に付随する論説には、「…このCAR-T細胞療法の負担に関する前例のないPRO情報を科学界に提供している点で、著者らの努力は称賛されるべきである。さらなる研究で解明されるべき未解決の疑問が複数あるが、この論文で報告された結果は非常に励みになるものであり、この分野における他の質の高い研究の取り組みを刺激することが期待される」と書かれています⁵。