集団薬力学 (PD)モデルを活用したファースト イン クラスの単回投与型遺伝子治療の承認支援

開発過程において、bluebird bio社は製造工程の最適化を進め、パレクセルは生物学的製剤承認申請 (BLA) に向けた影響評価のモデル化を支援しました。

主要なポイント

1. ベータサラセミアは、β-グロビン遺伝子の変異によってβ-グロビンの産生が障害される希少な遺伝性血液疾患である。
2. 患者さんは重度の貧血と生涯にわたる輸血依存を経験し、鉄過剰、命を脅かす併存疾患、QOLおよび生存率の低下につながる。
3. ジンテグロはレンチウイルスベクター (LVV) を用いて患者さんの自家造血幹細胞に改変β-グロビン遺伝子の機能的なコピーを追加する単回投与型遺伝子治療で、機能的な成人型ヘモグロビン (HbAT87Q) を産生。
4. BLA申請時点において、第III相試験で評価可能なベータサラセミア患者の89%が輸血非依存を達成。

治験依頼者

2010年に設立されたbluebird bio社は、重度の遺伝性疾患に対する根治的な遺伝子治療を追求しており、世界最大かつ最も詳細な生体外遺伝子治療のデータセットを保有しています。2022年にbluebird社は10年以上にわたる科学的リーダーシップを基盤とした実証済みLVVプラットフォームを持つ、商業段階の遺伝子治療企業へと成長しました。変化の激しい困難な環境下において、同社は2つのファースト イン クラスの遺伝子治療薬「ジンテグロ」と「スカイソナ」をほぼ同時に上市するなど、事業上のマイルストーンをすべて達成しました。

課題

開発中、bluebird bio社は造血幹細胞への遺伝子導入効率を高めるために製造工程を改良しました。その結果、2つの重要な第III相試験では第2世代のプロセス、第I～II相試験では第1世代のプロセスが用いられました。遺伝子治療は製造工程の変更に大きく影響を受けるため、bluebird社は2つのプロセスが同等であることを立証する必要がありました。たとえば、製造方法や患者さんの年齢、体重、人種、遺伝子型、性別などの要因が、用量-曝露-反応の関係にどのような影響を及ぼすかは不明でした。製品の効能や臨床転帰に関する不確実性は、規制審査の遅れにつながる可能性があります。

解決策と結果

• パレクセルはbluebird社に対し、予測的母集団PDモデリングを用いて異なる製造工程がジンテグロのPDと臨床効果の反応に与える影響を評価するよう提案。
• いくつかの数理的枠組みを評価した上で、目的に適したモデルを開発し、遺伝子導入効率の指標である末梢血ベクターコピー数 (PB VCN) と臨床効果に直結するPDパラメーターのタンパク質HbAT87Q産生量の時間経過を分析(輸血非依存は12ヵ月以上の継続期間においてpRBCの輸血がなく、加重平均総Hbが9 g/dL以上であることと定義され、HbAT87Q値が高ければ総Hb値も高くなります)。また、患者固有の因子 (体重、人種、遺伝子型、性別) の影響も評価。
• シミュレーションの結果、最適化されたbluebird社の製造工程は、従来よりも高い定常状態のPB VCNおよびHbAT87Qを産生することが示されました。PB VCNおよびHbAT87Qのレベルに最も大きな影響を与えた共変量は、LVV陽性細胞の割合でした。年齢、体重、性別、人種、遺伝子型による明らかな影響はありませんでした。
• このモデルはPDプロファイルを特徴付ける堅牢な手法を提供し、bluebird社がFDAに提出した販売承認申請パッケージに含まれました。
• 2022年6月10日、FDA諮問委員会はジンテグロのベネフィットがリスクを上回ると全会一致で決議し、FDAは同年8月17日に輸血依存性ベータサラセミア患者を対象としてジンテグロを承認。

パレクセルは経験的モデルを用いて定常状態の値を外挿する専門的な薬力学モデリングサービスを提供し、遺伝子治療薬投与後の主要薬力学的マーカーに関する重要な共変量も明らかにしました。

Marisa Gayron
Head of Biometrics,
bluebird bio

Contributing Expert